San Luis befindet sich in der Region Cuyo, am Fuße der Sierras Grandes, am Ende des Ortes Punta de los Venados, von dem der Name "Puntanos" seinen Bewohnern verdankt.
Die Stadt wurde am 25. August 1594 von Luis Jufré gegründet und 1632 wiederaufgebaut. Sie erhielt den Namen San Luis de Loyola, neue Medina del Río Seco, zu Ehren von San Luis Rey de Francia, dem Kapitän Don Martín García Oñez de Loyola General von Chile und zum Gedenken an die Geburtsstadt des Gründervaters in Valladolid, Spanien.
Es behält das charakteristische Erscheinungsbild der mediterranen Städte des 19. Jahrhunderts bei: ruhiges Leben, alte Herrenhäuser im Kolonialstil mit großzügigen Innenhöfen; aber vereint mit modernen Gebäuden, die sich hauptsächlich im kommerziellen Teil befinden.
Einer der herausragendsten Punkte ist der Nationalpark Sierra de las Quijadas, ein wahres Naturschutzgebiet von großer archäologischer, paläontologischer und geologischer Bedeutung.